Por M. V. MSc. Esp. Juliana V. Cirillo

Papel da dieta na carcinogênese

A nutrição no paciente oncológico é um assunto de suma importância devido às alterações metabólicas presentes nestes indivíduos

Introdução

A incidência de neoplasias vem aumentando nos últimos anos tanto em humanos como em animais domésticos, sendo a principal causa de óbito em cães acima de 10 anos de idade nos Estados Unidos. (FLEMING et al., 2011). A nutrição no paciente oncológico é um assunto de suma importância devido às alterações metabólicas presentes nestes indivíduos, que levam ao comprometimento do seu estado nutricional, mas também devido ao papel da dieta na quimioprevenção do câncer, que tem sido tema de grande destaque atualmente.

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A desnutrição está presente em um grande número de pacientes diagnosticados com câncer e associa-se à diminuição da resposta ao tratamento e à qualidade de vida, além do aumento na morbidade e mortalidade nesta doença. Em estudo publicado por Shils & Shike (2003), a perda de peso foi utilizada como critério principal de avaliação nutricional em humanos e verificou-se que 40 a 80% dos pacientes oncológicos apresentavam desnutrição. Na veterinária, os dados epidemiológicos nessa temática são mais escassos. Segundo Michel e col., 69% dos cães diagnosticados com câncer apresentavam perda de peso, sendo que 35% exibiam perda de massa muscular moderada a acentuada. Já num estudo com gatos portadores de câncer, 91% dos animais apresentou perda de massa magra e estes animais tiveram menor sobrevida em relação aqueles com peso normal (BAEZ et al., 2007).

Dentre os vários agentes quimiopreventivos conhecidos para a redução do risco de câncer, fatores dietéticos são os mais acessíveis e promissores. Muitos estudos experimentais demonstraram grande potencial de determinados compostos bioativos dos alimentos, inibindo diversos tipos de câncer, mas também com potencial terapêutico ou mesmo aumentando a eficácia terapêutica de alguns quimioterápicos. Estes compostos quimiopreventivos previnem a tumorigênese, bloqueando a ativação metabólica de agentes carcinógenos, além de suprimirem a transformação maligna de células iniciadas, durante as etapas de promoção ou progressão da carcinogênese, favorecem a diferenciação e inibem a proliferação celular e a apoptose, através de uma série de diferentes mecanismos (SURH, 2003).

Alterações metabólicas no paciente oncológico

Não podemos falar em nutrição sem antes abordar a questão das alterações metabólicas que ocorrem em pacientes com câncer. Estas alterações decorrem do aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, pelo hospedeiro ou pela própria neoplasia, principalmente as interleucinas 1 (IL-1) e 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral (TNF-α), conduzindo estes pacientes a um estado de inflamação crônica. Estas citocinas estão diretamente relacionadas ao desenvolvimento da anorexia e caquexia, assim como distúrbios no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos, discutidos a seguir (SILVA, 2006).

A célula neoplásica utiliza a glicose como principal substrato energético, no entanto, seu consumo é de 10 a 50 vezes maior em relação às células normais. Utiliza a via anaeróbia para produção de ATP, sendo que 40-93% da glicose é degradada em lactato e este lactato será reconvertido em glicose no fígado, através do ciclo de Cori. Este ciclo exige maior gasto energético do hospedeiro, contribuindo para a perda de peso e de massa corpórea nesses pacientes. Além disso, observamos maior tolerância à glicose e resistência insulínica devido à diminuição da sensibilidade dos receptores das células beta do pâncreas e dos tecidos periféricos (WAITZBERG et al., 2004).

Pacientes oncológicos encontram-se em balanço nitrogenado negativo. De um lado, temos o aumento do catabolismo muscular para fornecer aminoácidos para a gliconeogênese, com subsequente depleção da massa muscular esquelética. De outro, temos a redução na síntese protéica por diminuição da sensibilidade do músculo esquelético à insulina e pela redução na formação de proteínas a partir da suplementação de aminoácidos. O aumento no nível sérico do fator indutor de proteólise (PIF) também contribui para a perda de massa magra, reduzindo as reservas de aminoácidos, além de interferir na função dos sistemas gastrointestinal e imunológico (INUI, 2002).

Estímulo à lipólise, aumento na oxidação de ácidos graxos e decréscimo da lipogênese resultam em depleção da reserva de gordura e níveis elevados de lipídeos circulantes (hiperlipidemia). Estas alterações podem ser induzidas pelas citocinas inflamatórias, principalmente o TNF- α, mas também por fatores produzidos pelo tumor, como o fator mobilizador de lipídeos (FML), que age diretamente no tecido adiposo, hidrolisando os triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol, semelhante a ação dos hormônios lipolíticos (INUI, 2002; WAITZBERG et al., 2004).

Além disso, a elevação sérica de citocinas inflamatórias provoca um desequilíbrio na rede de neuropeptídios orexígenos e anorexígenos no hipotálamo e no sistema gastrointestinal. O TNF- α estimula a liberação de leptina, hormônio responsável pela redução do apetite e aumento no gasto energético (OGILVIE et al., 2000), enquanto que a IL-1 reduz os níveis do neuropeptídio Y, um potente orexígeno, em animais com tumores (INADERA et al., 2002)

Dieta do paciente oncológico

Evidências epidemiológicas sugerem que alguns compostos bioativos presentes nos alimentos ou quando suplementados, apresentam atividade biológica e podem desempenhar diversas funções na prevenção do câncer. Substâncias quimiopreventivas provenientes da dieta são consideradas seguras e podem prevenir ou reverter lesões pré-neoplásicas, assim como reduzir a incidência de determinadas neoplasias. No entanto, a maioria dos estudos utilizam modelos experimentais ou linhagens celulares, e estudos avaliando dose e farmacocinética de determinados agentes em cães e gatos ainda são necessários (KONDRATYUK et al., 2016).

Por isso, destacamos o ômega-3, que é um dos nutracêuticos mais estudados na área de nutrição oncológica, com diversos estudos conduzidos tanto in vitro como in vivo e com resultados satisfatórios.

Os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 são considerados essenciais, pois não são produzidos pelo organismo e por isso devem ser consumidos a partir da dieta. São compostos principalmente pelo ácido eicosapentaenoico (EPA) e pelo ácido docosahexaenoico (DHA). Diversos estudos têm demonstrado o papel do ômega-3 na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, hipertensão, artrite, doenças auto-imunes, doença renal crônica, doenças inflamatórias e câncer em humanos, em modelos experimentais, assim como em cães e gatos. (BROWN et al., 1998; FREEMAN et al., 1998; OGILVIE et al., 2000; OLIVRY et al., 2001; BAUER, 2007; ROUSH et al., 2010; RIES et al., 2011; CORBEE et al., 2013).

Na oncologia, há uma vasta literatura evidenciando a ação antitumoral do ômega-3. O EPA está mais associado a um potencial anti-inflamatório, principalmente na redução das citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-α) relacionadas à caquexia e anorexia, dentre outros fatores. Já o DHA demonstrou ter maior atividade antitumoral na supressão da carcinogênese, redução no crescimento e angiogênese tumoral, indução da apoptose, sensibilização de células neoplásicas à quimio e à radioterapia, além da modulação de mecanismos epigenéticos relacionados ao desenvolvimento e progressão do câncer. Um dos mecanismos de ação do ômega-3 é através da sua incorporação aos ácidos graxos dos fosfolípides que compõem a membrana celular, interferindo desta forma em eventos de sinalização intracelular. Destacam-se a inibição do fator de transcrição nuclear κβ (NF-κβ) (um promotor da tumorigênese e da inflamação sistêmica) e redução na expressão de genes inflamatórios. Além disso, o ômega-3 suprime a síntese de eicosanoides derivados do ácido araquidônico, como a ciclooxigenase (COX) e a 5-lipooxigenase (5-LOX) (que são inflamatórias e tem ação pró-mitogênica), resultando em alteração da resposta imunológica às células tumorais e modulação da inflamação (CHEN et al., 2000; OGILVIE et al., 2000; DING et al., 2004; CHAPKINA, 2008; HAJJAJI et al., 2012; ALMEIDA, 2013; RAHMAN et al., 2013).

Alguns estudos avaliam ainda a ação do EPA e do DHA separadamente. Em estudo publicado por Hansen e col. (2011), cães diagnosticados com carcinoma de cavidade nasal foram submetidos à radioterapia de megavoltagem (acelerador linear) e receberam suplementação com ômega-3. Diversos parâmetros foram avaliados e os benefícios associados ao ômega-3, principalmente o DHA, foram:

– Após uma semana de suplementação, os níveis plasmáticos de DHA já elevaram-se, sendo que este efeito permaneceu mesmo após 4 semanas da suspensão da suplementação, enquanto os níveis de EPA retornaram ao seu valor basal após a suspensão da suplementação;

– A concentração sérica de lactato, que normalmente encontra-se elevada em pacientes oncológicos, foi inversamente proporcional à concentração plasmática de DHA;

– Diminuição do gasto energético em repouso devido a inibição do ciclo de Cori;

– Associação entre diminuição nos níveis plasmático e tecidual de MMP-9 e MMP-2 (metaloproteinases de matriz) e aumento no nível plasmático de DHA. As MMPs são enzimas que participam dos processos de angiogênese, invasão tumoral e metástase em diversas espécies;

– A concentração de prostaglandina tecidual no local da radioterapia foi inversamente proporcional à concentração sérica de DHA, sugerindo que o ômega-3 pode reduzir a inflamação em tecidos após a radioterapia

Um estudo foi realizado em cães diagnosticados com linfoma multicêntrico, que receberam tratamento quimioterápico com doxorrubicina num total de 5 aplicações. Estes animais foram divididos em dois grupos, sendo um com dieta suplementada com ômega-3 e arginina e o outro com uma dieta controle isocalórica. Ao final do estudo, o grupo que recebeu dieta suplementada apresentou maior sobrevida (350 dias x 270 dias), além de redução nos níveis plasmáticos de lactato, insulina e de citocinas pró-inflamatórias (OGILVIE et al., 2000).

Hajjaji e col. (2012) concluíram que a associação do DHA ao tratamento quimioterápico com antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina) foi capaz de potencializar a toxicidade da quimioterapia em tecidos neoplásicos, preservando os tecidos normais, como fígado, coração e intestino em modelo experimental.

Outros compostos, com atividade antitumoral já descrita anteriormente em humanos, como o resveratrol, o ácido elágico, a genisteína e a quercetina foram investigados em cães, na modulação de biomarcadores indicativos da prevenção do câncer. Foram produzidos biscoitos caninos com estes compostos, junto com a curcumina, e seu potencial quimiopreventivo foi avaliado. Ao final do estudo, constatou-se uma redução significante no dano ao DNA celular induzido por radicais livres nos animais que consumiram o biscoito. Observou-se também uma modificação em 11 dos 84 genes avaliados, relacionados ao stress oxidativo, concluindo que estes compostos têm ação quimiopreventiva (KONDRATYUK et al., 2016).

Beta-glucanos são polissacarídeos constituintes da parede celular de leveduras, como a Saccharomyces cerevisiae. Estudos demonstram uma ação antitumoral e imunomoduladora, através da ativação de macrófagos, que estimulam as células natural killers (NK), gerando resposta humoral e celular (WEITBERG, 2008).

O uso de probióticos e prebióticos tem sido amplamente discutido, devido a importância de uma microbiota intestinal saudável na prevenção de diversas doenças, incluindo o câncer. A regulação da microbiota é capaz de reduzir o stress oxidativo, inibir a progressão tumoral, produzir componentes com ação antineoplásica, além de modular a resposta imunológica, recrutando células dendríticas e ativando células NK. Determinadas dietas podem alterar a microbiota, alterando a permeabilidade da mucosa gastrointestinal e permitindo com isso a translocação de endotoxinas produzidas, que induzem à inflamação crônica, interferem no sistema imunológico e predispõem ao desenvolvimento de determinadas neoplasias (TSILIMIGRAS et al., 2017).

Considerações finais

Em humanos, sabe-se que dieta e obesidade são considerados como principais fatores de risco para o desenvolvimento desta doença e diversas diretrizes para a prevenção do câncer são citadas. Na veterinária, fatores de risco como idade, raça, sexo e histórico clínico são citados, mas há uma escassez de dados sobre o impacto da dieta tanto na prevenção como no tratamento de pacientes oncológicos. Os alimentos e suplementos têm a capacidade de alterar a expressão de genes, conferindo-lhes muitas vezes uma ação anti-tumoral. No entanto, a maioria dos estudos avaliando a ação de produtos naturais na carcinogênese utiliza linhagens celulares humanas ou de roedores. Sendo assim, estudos controlados são necessários ainda na veterinária para determinar doses e uma possível associação destes compostos ao tratamento convencional, visando não só o controle da doença, mas também promovendo uma melhora na qualidade de vida dos pacientes oncológicos.

Referências:

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M. V. MSc. Esp. Juliana V. Cirillo

Oncologista diplomada pela Associação Brasileira de Oncologia Veterinária (ABROVET), onde é Coordenadora da Supraespecialidade de Nutrição Oncológica. Mestre pelo Departamento de Patologia Experimental e Comparada (Laboratório de Oncologia Experimental e Comparada) da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ – USP). Médica-veterinária do Setor de Oncologia do PROVET. Responsável pelo setor de Oncologia do Hospital Veterinário Animaniacs. Responsável pelo setor de Oncologia do Hemovet – Laboratório e Centro de Hemoterapia Veterinária. Consultora de produtos nutracêuticos para multinacionais. Professora em cursos de Especialização latu sensu em oncologia veterinária. Extensão Universitária em Oncologia clínica e cirúrgica de Pequenos Animais pela École Nationale Vétérinaire d’Alfort, em Paris, França. Graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Paulista. Membro da Associação Brasileira de Oncologia Veterinária.